Therapieschema für lokal fortgeschrittene
Kopf-Hals-Tumoren (LA-HNSCC)
Inhaltsverzeichnis
1. Übersicht der Therapiestrategien
| Strategie | Zeitpunkt | Medikament | Studie | Primärer Endpunkt |
|---|---|---|---|---|
| Perioperativ | Neoadjuvant + Adjuvant | Pembrolizumab | KEYNOTE-689 | EFS: HR 0,71 p=0,0029 |
| Adjuvant | Nur adjuvant | Nivolumab | NIVOPOSTOP | DFS: HR 0,76 p=0,034 |
| Standard (ohne ICI) | Perioperativ | Keine Immuntherapie | - | Referenz |
WICHTIG: Zulassungsstatus
Beide Therapiekonzepte sind in Deutschland derzeit noch EXPERIMENTELL. ESMO und NCCN empfehlen den Einsatz vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien. FDA-Zulassung für Pembrolizumab perioperativ erfolgte Juni 2025.
2. KEYNOTE-689: Perioperatives Pembrolizumab
Indikation: Resektables LA-HNSCC Stadium III oder IVa (n=714 Patienten)
Therapieschema
| Phase | Medikation | Zeitschema |
|---|---|---|
| 1Neoadjuvant | Pembrolizumab 200 mg i.v. | 2 Zyklen à 3 Wochen (Woche 0 + 3) |
| 2Operation | Tumorresektion + Neck Dissection | Nach Zyklus 2 (ca. Woche 6-7) |
| 3Adjuvant concurrent | Pembrolizumab 200 mg i.v. + Radio(chemo)therapie |
3 Zyklen während CRT (q3w) |
| 4Erhaltung | Pembrolizumab 200 mg i.v. | Bis zu 15 Zyklen gesamt (q3w) |
Adjuvante Radiotherapie (risikoadaptiert)
| Risiko | Kriterien | Therapie |
|---|---|---|
| Hochrisiko | R1-Resektion ODER ECE+ | RT + Cisplatin (100 mg/m² q3w) |
| Intermediärrisiko | LK-Befall ohne ECE PNI |
RT ohne Chemotherapie |
ERGEBNISSE (medianes Follow-up: 25 Monate)
- EFS: HR 0,71 (95%-KI: 0,56-0,89; p=0,0029)
- PD-L1 CPS >=1: HR 0,66 (Reduktion um 34%)
- MPR bei CPS >=10: 13,7% (vs. 0% Kontrolle)
- DMFS: Signifikant verlängert
- Sekundäre Malignome: 2,5% vs. 5,1%
MERKE: Besonderer Vorteil
~10% der Hochrisikopatienten konnten durch Immuntherapie zu Intermediate Risk downgestaged werden - keine adjuvante Chemotherapie mehr erforderlich! Mediane RT-Dosis niedriger: 60 Gy vs. 66 Gy.
3. NIVOPOSTOP: Adjuvantes Nivolumab
Indikation: Reseziertes LA-HNSCC mit Hochrisikomerkmalen (n=680 Patienten)
Hochrisikomerkmale (mindestens 1 erforderlich):
- R1-Resektion oder ECE+
- Perineurales Wachstum (extensiv)
- Vaskuläre Invasion
- Lymphangiose
- >=4 befallene Lymphknoten
Therapieschema
| Phase | Medikation | Zeitschema |
|---|---|---|
| 1Induktion | Nivolumab 240 mg i.v. | 1 Zyklus vor CRT (q2w) |
| 2Concurrent | Nivolumab 360 mg i.v. + RT 66 Gy + Cisplatin 100 mg/m² |
3 Zyklen während CRT (q3w) Cisplatin Tag 1, 22, 43 |
| 3Erhaltung | Nivolumab 480 mg i.v. | 6 Zyklen (q4w) |
ERGEBNISSE (medianes Follow-up: 30,3 Monate)
- 3-Jahres-DFS: 63,1% vs. 52,5% (HR 0,76; p=0,034)
- Fokus: Verbesserung der lokoregionären Kontrolle
Grad 4 Nebenwirkungen: 13,1% vs. 5,6% (innerhalb 100 Tage nach CRT)
4. Direkter Vergleich KEYNOTE-689 vs. NIVOPOSTOP
| Merkmal | KEYNOTE-689 | NIVOPOSTOP |
|---|---|---|
| Konzept | Perioperativ (neo + adj) | Rein adjuvant |
| ICI | Pembrolizumab (Anti-PD-1) | Nivolumab (Anti-PD-1) |
| Patientenzahl | 714 | 680 |
| Neoadjuvante Gabe | Ja (2 Zyklen) | Nein |
| Primärer Endpunkt | EFS: HR 0,71 | DFS: HR 0,76 |
| MPR möglich | Ja (13,7% bei CPS >=10) | Nein (kein Primärtumor mehr) |
| Systemische Kontrolle | DMFS verbessert Weniger Zweittumoren |
Nicht berichtet |
| Hauptvorteil | Systemischer Schutz Tumorverkleinerung |
Lokoregionäre Kontrolle |
MERKE: Unterschiede in der Wirkung
KEYNOTE-689 zeigt v.a. systemische Effekte (Fernmetastasen reduziert, Zweittumoren reduziert), NIVOPOSTOP fokussiert auf lokoregionäre Kontrolle. Beide Strategien verbessern signifikant das Überleben!
5. Immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE)
Häufigkeit nach Organsystem
| Organsystem | Häufigkeit (%) | Beispiele |
|---|---|---|
| Dermatologisch | 34,0 | Rash, Pruritus, Vitiligo |
| Gastrointestinal | 22,0 | Kolitis, Diarrhö, Hepatitis |
| Endokrin | 21,8 | Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis |
| Pulmonal | 18,9 | Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung |
| Kardiologisch | 18,0 | Myokarditis, Perikarditis, Arrhythmien |
| Renal | 15,5 | Akutes Nierenversagen, Nephritis |
LEBENSBEDROHLICHE NEBENWIRKUNGEN
Kardial, pulmonal und neurologisch! Erfordern SOFORTIGE interdisziplinäre Intervention. Bei Verdacht auf Myokarditis, Pneumonitis oder neurologische irAE - NOTFALL!
Management nach Schweregrad (CTCAE)
| Grad | ICI-Therapie | Behandlung |
|---|---|---|
| 1 | Fortführen | Konservative Therapie, engmaschige Kontrolle |
| 2 | Pause erwägen | Orales Prednisolon (0,5-1 mg/kg/d) |
| >=3 | STOPP! Dauerhaft bei >=4 |
Systemische Steroide (Prednison 1-2 mg/kg/d) Stationäre Aufnahme! Bei Nichtansprechen: Infliximab oder IVIG |
6. Praktische Empfehlungen
PATIENTENSELEKTION
- PD-L1-Testung empfohlen (CPS >=1 oder >=10 profitieren besonders)
- HPV/p16-Status bestimmen (prognostisch relevant)
- Interdisziplinäre Tumorboard-Besprechung OBLIGAT
PERIOPERATIVES MONITORING
- Präoperative Dokumentation (Fotografie, MRT, CT) für Resektionsgrenzen
- Bei kompletter pathologischer Remission: Liquid Biopsy (ctDNA) erwägen
- Rebiopsien aus Tumorbett zur Verifikation des Ansprechens
WICHTIGE KONTRAINDIKATIONEN
- Aktive Autoimmunerkrankungen
- Immunsuppressive Therapie (>10 mg Prednison-Äquivalent)
- Schwere kardiale, pulmonale oder hepatische Vorerkrankungen
NACHSORGE
- Engmaschige klinische und radiologische Kontrollen
- Langzeitmonitoring auf irAE (können auch nach Therapieende auftreten!)
- Endokrine Diagnostik (TSH, Cortisol) regelmäßig
7. Aktueller Zulassungsstatus (Stand Januar 2026)
| Medikament | Indikation | Status |
|---|---|---|
| Pembrolizumab (KEYNOTE-689) |
Perioperativ bei resektablem LA-HNSCC Stadium III/IVa | FDA-Zulassung Juni 2025 EMA/D: experimentell |
| Nivolumab (NIVOPOSTOP) |
Adjuvant bei reseziertem LA-HNSCC mit Hochrisikomerkmalen | Experimentell Keine Zulassung |
| Pembrolizumab/ Nivolumab |
Rezidiviert/fernmetastasiert (R/M) HNSCC | Zugelassen (Standard) |
WICHTIGER HINWEIS
ESMO-EHNS-ESTRO und NCCN Guidelines bewerten perioperative/neoadjuvante Immuntherapie derzeit noch als EXPERIMENTELL. Einsatz sollte vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien erfolgen oder nach ausführlicher Aufklärung im individuellen Heilversuch.
Abkürzungen
LA-HNSCC = lokal fortgeschrittenes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom | ICI = Immuncheckpointinhibitor | EFS = ereignisfreies Überleben | DFS = krankheitsfreies Überleben | DMFS = fernmetastasenfreies Überleben | MPR = major pathological response | CPS = Combined Positive Score | ECE = extranodale Extension | PNI = perineurale Invasion | CRT = Chemoradiotherapie | RT = Radiotherapie | irAE = immunvermittelte Nebenwirkungen