Hypercholesterinämie
ESG Guidelines 2019:
SCORE Rechner
LDL-C :
116mg/dl (3.0 mmol/L) Low Risk
SCORE < 1%
100mg/dl(2.6.0 mmol/L) moderate Risk
SCORE > 1% < 5%
Age < 35 DM Typ1
Age < 50 with Duration < 10 DM Typ2 wihtout ohter risk factors
70mg/dl(1.8 mmol/L) high Risk
SCORE > 5% < 10%
Riscfacotrs markedly elvevated TC >8 mmol/L 310mg/dl or LDL-C > 4.9 mmol/l (90 mg/dl)
RR > 180/110 mmHg
FH without or major Riskfactors
moderate CKD (eGFR > 30 -59 mL/min)
DM w/o target organ damage,
with DM duration >10 years or other additional risk factor
Age < 35 TIDM
Age < 50 with Duration < 10 DM Typ2 wihtout ohter risk factors
55mg/dl(1.8 mmol/L) very high Risk
ASCVD(clinical/imaging)
SCORE > 10%
Riscfacotrs markedly elvevated TC >8 mmol/L 310mg/dl or LDL-C > 4.9 mmol/l (90 mg/dl)
RR > 180/110 mmHg
FH with ASCVD or with another major risk factor
seviere CKD (eGFR &glt; 30 mL/min)
DM with target organ damage >= 3,
with DM duration >10 years or other additional risk factor
major risk facotor or early onset of DM Typ 1 for long duration > 20 years
ASCVD
KHK( ACS, MI,SAP PCI , CABG
Therapie
Staine: Rosuvastatin, Atorvastatin
Hemmung enterale Resorption: Ezetimib
Ezetimib hemmt die enterale Resorption durch Hemmung des Cholesterintransoporters Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)
ATP-Citrate Lyase Inhibitor: Bempedoinsäure
Bempedoinsäure(Prodrug) wird durch sehr langkettige Acyl-CoA-Synthetase 1 (ACSVL1) aktiviert und hemmt dann die ATP-Citrat Lyase: Citrat -> in Acyl-CoA in der Cholesterinsynthese
ACSVL1 kommt nur im Heaptozyt vor, nicht in der Skelett Muskulatur, möglicherweise weniger Myopathien als bei Statinen
Studie Phase III FDC053: LDL_c prozentuale Veränderung zum Ausgangswert in Woche 12
Bei Patienten mit Hypercholesterinämie unter maximal verträglicher Statin Dosierung und erhöhtem CV Risk Bempedoinsäure + Ezetimib proz. Veränderung - 36,2% im Vgl Bempedoinsäure allein: -17,2%, Ezetimib 23,2Praktisches Vorgehen
1:Rosuvastatin oder Atorvastatin + Lebenstil Modifikation
2. Ezetimib 10mg/d
3. ggf + Bempedoinsäure 180mg/d (Clear Outcome Studie)
4. PCSK9 - Inhibitoren Antikörper , siRNA( Inclisan) Orion-4 Studie , Victorion-2P Studie
PCSK9- Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9
Evolocumab =PCSK9 Inhibitor
PCSK9 dockt a n LDL-Rezeptor an, gelangt in die Zelle als Komplex und wird im Lysosom abgebaut: Folge LDLR weniger und LDL-C wird nicht mehr in die Zelle aufgenommen Serum Spiegel LDL-C steigt
Antikörper PCSK9: blockiert im Serum PCSK9: LDL-Rezeptor kann LDL-C aufnehmen und LDL-Rezeptor wird recyclet: LDL-C Serumspiegel kann erniedrigt werden.
Inclisiran = PCSK9 siRNA
wird in die Zelle aufgenommen (GalNC-siRNA bindet and Asialoglycoprotein receptor Zellmembran) und über weitere Schritte wird ein Komplex mit RISC(RNA-induced silencing Complex) gebildet, dieser spaltet die PCSK9-mRNA intrazellulär -> weniger PCSK9 wird gebildet
Fettstoffwechselstörungen
Diagnostik, Risiko & Therapie
Evidenzbasierte Zusammenfassung der Leitlinien zur Hyperlipidämie – von der Klassifikation über Risikostratifizierung bis zu modernen Therapieoptionen inkl. Lipidtherapie im Alter.
Fettstoffwechselstörungen werden nach Ätiologie (primär/sekundär) und nach Phänotyp klassifiziert. Die definitive Diagnose einer primären, genetischen Störung erfordert eine genetische Diagnostik.
Hypercholesterinämie (LDL-C ↑)
Erhöhung des LDL-Cholesterins; häufigste Fettstoffwechselstörung. Kann primär (FH) oder sekundär sein. Zentraler Treiber atherosklerotischer Erkrankungen.
Hypertriglyzeridämie (TG ↑)
Erhöhte Triglyzeride, oft durch Lebensstil, Diabetes oder Medikamente bedingt. Bei massiver Erhöhung (>800 mg/dl) Pankreatitisrisiko. Familiäres Chylomikronämiesyndrom (FCS) möglich.
Kombinierte / gemischte Hyperlipidämie
Gleichzeitig erhöhtes LDL-C und Triglyzeride. Häufig beim metabolischen Syndrom. Non-HDL-C als wichtige Messgröße empfohlen.
Lipoprotein(a)-Erhöhung [Lp(a)]
Genetisch determiniert; durch Lebensstil oder verfügbare Medikamente kaum beeinflussbar. Lp(a) >60 mg/dl (120 nmol/l) gilt als relevant erhöht.
Sekundäre Dyslipidämien können Folge von Lebensstil, anderen Erkrankungen (z.B. Diabetes, Hypothyreose, Nierenerkrankung) oder Medikamenten sein. Wenn möglich, gilt die ursächliche Behandlung als Grundsatz. Sekundäre Ursachen sollten stets vor Beginn einer medikamentösen Lipidtherapie ausgeschlossen werden.
Die Behandlungsintensität richtet sich nach dem globalen kardiovaskulären Risiko. Für Personen über 70 Jahre wird der SCORE2-OP-Algorithmus (ESC/EAS) verwendet. Das Alter selbst stellt einen eigenständigen Risikofaktor dar – bereits ab 50 Jahren liegt das 10-Jahres-Risiko auch ohne weitere Risikofaktoren bei >10%.
Chronische Nierenerkrankung (CKD): Die ESC/EAS-Leitlinie 2019 differenziert nach eGFR und Proteinurie. Bei eGFR <30 ml/min entspricht dies sehr hohem Risiko → LDL-Ziel <55 mg/dl und ≥50% Reduktion. Regelmäßiges Screening auf ASCVD-Entwicklung und CKD-Progression erforderlich.
| Risikogruppe | LDL-C-Zielwert | Relative Reduktion | Typische Erkrankungen / Kriterien | Klasse |
|---|---|---|---|---|
| Sehr hohes Risiko | <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) | ≥50% vom Ausgangswert | Manifeste KHK, ASCVD, Diabetes mit Organschaden, eGFR <30, FH+KHK | I A |
| Hohes Risiko | <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) | ≥50% vom Ausgangswert | Diabetes ohne Organschaden, FH ohne KHK, eGFR 30–59, SCORE2 5–9% | I A |
| Moderates Risiko | <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) | — | SCORE2 2,5–4,9%, junge Typ-1-Diabetiker | IIa A |
| Niedriges Risiko | <116 mg/dl (<3,0 mmol/l) | — | SCORE2 <2,5% | IIb A |
| Sekundär-Prävention (Rezidiv) | <40 mg/dl (<1,0 mmol/l) | ≥50% vom Ausgangswert | Zweites vaskuläres Ereignis innerhalb von 2 Jahren unter Statin | IIa B |
Die LDL-C-Senkung erfolgt traditionell stufenweise. Die Behandlungsintensität wird in Abhängigkeit vom Erreichen der risikoabhängigen LDL-C-Zielwerte gesteigert. Lebensstiländerungen stehen stets an erster Stelle.
Lebensstiländerungen (Basis)
Fettmodifizierte Kost / mediterrane Diät, körperliche Aktivität, Rauchstopp, Gewichtsreduktion. Unverzichtbare Grundlage jeder Lipidtherapie.
LDL-C-Senkung: bis −15%Hochdosierte Statintherapie
Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Mittel der ersten Wahl. Rosuvastatin 20–40 mg oder Atorvastatin 40–80 mg. Solide Endpunktdaten (CTT-Metaanalyse).
LDL-C-Senkung: −20 bis −50%Ezetimib (Kombination mit Statin)
Cholesterinresorptionshemmer. Ergänzung bei Nichterreichen des Zielwerts. Belegt durch IMPROVE-IT-Studie. Sehr gut verträglich.
LDL-C-Senkung: −15 bis −22%Bempedoinsäure (optional)
Hemmung der ATP-Citrat-Lyase (ACLY). Alternative bei Statinintoleranz oder als Add-on. Belegt durch CLEAR-Outcomes-Studie. Kein Muskelschmerz-Risiko wie Statine.
LDL-C-Senkung: −15 bis −36%PCSK9-Inhibitoren / siRNA
Alirocumab, Evolocumab (Antikörper) oder Inclisiran (siRNA). Für Hochrisikopatienten bei unzureichender LDL-Senkung trotz Maximaltherapie. GKV-Erstattung nach Antrag.
LDL-C-Senkung: −50 bis −60%Kombinationstherapie: Durch die Kombination verschiedener Wirkansätze sind Senkungen des LDL-C um >85% erreichbar. Eine initiale Kombinationstherapie ist sinnvoll, wenn bei sehr hohem Ausgangs-LDL eine ausreichende Wirkung der Monotherapie nicht zu erwarten ist – insbesondere bei familiärer Hypercholesterinämie.
| Substanz / Klasse | LDL-C-Senkung | Wirkmechanismus | Endpunktdaten | Besonderheiten |
|---|---|---|---|---|
| Statine (hoch) | 20–50% | HMG-CoA-Reduktase-Hemmung | +++ (CTT) | Erste Wahl; dosisabhängig; Myopathie möglich |
| Ezetimib 10 mg | 15–22% | Cholesterinresorptionshemmung | ++ (IMPROVE-IT) | Gute Verträglichkeit; Kombination mit Statin |
| Bempedoinsäure | 15–36% | ATP-Citrat-Lyase-Hemmung | + (CLEAR) | Kein Muskelschmerz; Option bei Statinunverträglichkeit |
| PCSK9-AK (Alirocumab, Evolocumab) | 50–60% | PCSK9-Blockade → mehr LDL-Rezeptoren | +++ (ODYSSEY, FOURIER) | s.c.-Injektion; GKV-Genehmigung erforderlich |
| Inclisiran (siRNA) | 50–55% | siRNA-vermittelte PCSK9-Hemmung | laufende Studien | Injektion 2×/Jahr; persistente Wirkung |
| Lipidapherese | ~45% (Intervall) | Extrakorporale LDL-Elimination | (+) Observationsstudien | Bei FH & Lp(a)-Erhöhung; Apheresekommission |
| Lomitapid | ~50% | MTP-Hemmung (LDL-Rezeptor-unabh.) | begrenzt | Nur homozygote FH; Leberfunktionsüberwachung |
| Evinacumab | >40–50% | ANGPTL3-Hemmung | begrenzt | Wirkt auch bei homozygoter FH; LDL-Rezeptor-unabh. |
* Trotz breitem Therapiespektrum zeigen aktuelle Daten aus Deutschland und den USA eine signifikante Untertherapie kardiovaskulärer Hochrisikogruppen – weder Statinaufdosierung noch Kombinationstherapie werden konsequent umgesetzt.
Hetero- & Homozygote FH
- HeFH: Statin + Ezetimib, PCSK9-Hemmer bei LDL >100 + KV-Erkrankung
- HoFH: Oft PCSK9-refraktär → Lipidapherese + PCSK9-I; ggf. Lomitapid oder Evinacumab
- Lebenslang erhöhte atherogene Lipoproteinexposition → frühzeitige Behandlung entscheidend
- 4S-Studie: Bei FH-Phänotyp größter klinischer Nutzen der LDL-Senkung mit Simvastatin
Genetisch determinierte Erhöhung
- Kaum durch Lebensstil oder Medikamente beeinflussbar
- Relevant ab >60 mg/dl (120 nmol/l) + kardiovaskuläre Erkrankung
- Therapie: Lipidapherese (GKV-Genehmigung nach Apheresekommission)
- Bei gleichzeitig erhöhtem LDL >100 mg/dl: PCSK9-I als Ergänzung
- Neue Antisense-Therapien (Pelacarsen) in Entwicklung
Mild bis massiv erhöhte TG
- Vorgehen nach Ursache und Ausmaß
- Massive HTG (>800 mg/dl) → Pankreatitisrisiko, oft monogenetisch (FCS)
- FCS-Nachweis Voraussetzung für Volanesorsen (ApoC3-Antisense-Oligonukleotid)
- Volanesorsen: erste Substanz mit relevanter Senkung massiver HTG
- Non-HDL-C als Messgröße besonders bei TG-Erhöhung empfohlen
Kardiovaskuläre Ereignisse durch Atherosklerose manifestieren sich v.a. bei über 50-Jährigen und haben bei über 80-Jährigen ihren Gipfel. Dennoch erhalten ältere Patienten häufig keine Lipidsenker – trotz starker Evidenz für den Nutzen.
Gründe für Unterbehandlung
Alterskategorien (WHO)
| Kategorie | Altersgruppe |
|---|---|
| Ältere Menschen | 61–75 Jahre |
| Alte Menschen | 76–90 Jahre |
| Sehr alte Menschen | 91–100 Jahre |
| Langlebige | >100 Jahre |
Leitlinienempfehlungen im Alter
Sekundärprävention: Statine ohne Altersgrenze
Bei manifester ASCVD wird Statintherapie für ältere Menschen genauso empfohlen wie für jüngere.
Primärprävention: Differenzierte Empfehlung
<75 Jahre: Statin bei absolutem KV-Risiko >20% in 10 Jahren. Bei >75 Jahren ohne manifeste KVE: keine klare Empfehlung für oder gegen Statintherapie.
Hohes Ausgangsrisiko im Alter berücksichtigen
Ältere Patienten haben besonders hohes KV-Ausgangsrisiko – dies sollte in die Therapieentscheidung einfließen.
Individualisiertes Shared Decision-Making
Empfehlung: individuelle Indikationsstellung unter Einbeziehung von Gebrechlichkeit, Lebenserwartung und Patientenpräferenz.
Fazit Lipidtherapie im Alter: Starke Belege für Nutzen bei Sekundärprävention auch im hohen Alter. Das biologische Alter (Frailty) ist wichtiger als das kalendarische Alter. SCORE2-OP ermöglicht Risikoabschätzung bis 89 Jahre. Bei Hochbetagten in der Primärprävention ist eine individuelle Abwägung im Shared-Decision-Making-Prozess entscheidend.
Lipid-Leitlinie & Präventionsleitlinie
Zentrale europäische Leitlinien. Definiert Risikoklassen, LDL-Zielwerte, Therapiealgorithmen und SCORE2/SCORE2-OP. Unter deutscher Beteiligung erarbeitet.
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie
Adaption der ESC-Empfehlungen für die deutsche Praxis. Besonders zu Statineinsatz im Alter und Sekundärprävention.
Hausärztliche Risikoberatung zur KV-Prävention
Fokus auf hausärztliche Perspektive, Risikokommunikation und Shared Decision-Making. Differenzierte Empfehlung für über 75-Jährige.
Nationale VersorgungsLeitlinie
Berücksichtigt altersbedingt erhöhtes Ausgangsrisiko. Empfehlungen zur Sekundärprävention und Lipidtherapie bei KHK.
Lipide bei chronischer Nierenerkrankung
Risikoklassen nach eGFR und Proteinurie. LDL-Ziel <55 mg/dl bei eGFR <30. PCSK9-I bei Hochrisiko und unzureichender LDL-Senkung.
Lipidtherapie bei älteren Patienten
Expertenkonsensus: individuelle Indikationsstellung, Frailty-Berücksichtigung, Shared Decision-Making bei Hochbetagten.
Wichtige Schlüsselstudien
| Studie | Substanz | Wichtigstes Ergebnis |
|---|---|---|
| CTT-Metaanalyse | Statine | Pro 1 mmol/l LDL-Senkung ~22% Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse |
| IMPROVE-IT | Ezetimib + Statin | Kombination senkt kardiovaskuläre Ereignisse vs. Statin allein |
| FOURIER | Evolocumab | Signifikante Reduktion von MI, Schlaganfall, KV-Tod |
| ODYSSEY OUTCOMES | Alirocumab | Senkung kardiovaskulärer Ereignisse nach ACS |
| CLEAR Outcomes | Bempedoinsäure | Reduktion KV-Ereignisse bei Statinunverträglichkeit |
| PREDIMED-Studie | Mediterrane Diät | KV-Risikoreduktion durch Lebensstilintervention belegt |
| 4S-Studie (Post-hoc) | Simvastatin | Bei FH-Phänotyp besonders großer klinischer Nutzen der LDL-Senkung |
LDL- & VLDL-Stoffwechsel
im Detail
Hepatische Synthese, endogener Transportweg, Lipoprotein-Umbau und rezeptorvermittelter Abbau – mit Angriffspunkten lipidsenkender Therapeutika.
Die Leber synthetisiert VLDL (Very Low Density Lipoprotein) als triglyzeridreichen Transportpartikel und sezerniert ihn ins Blut. Im Kapillarbett spaltet die Lipoproteinlipase (LPL) – aktiviert durch ApoC-II – Triglyzeride ab; die Fettsäuren werden von Muskel- und Fettgewebe aufgenommen. Der verbleibende Partikel schrumpft über IDL (Intermediate Density Lipoprotein / Remnant) zum cholesterinreichen LDL. LDL wird zu ~70% hepatisch über den LDL-Rezeptor endozytiert und intrazellulär abgebaut.
Triglyzerid- & Cholesterinsynthese
Im Hepatozyten wird aus Acetyl-CoA zunächst Cholesterin über die HMG-CoA-Reduktase (Mevalonate-Weg) und Triglyzeride über den Glycerol-3-Phosphat-Weg synthetisiert. Das ATP-Citrat-Lyase (ACLY)-Enzym liefert Acetyl-CoA aus Citrat (Angriffspunkt: Bempedoinsäure).
MTP-abhängige Lipidierung
Das mikrosomale Triglyzerid-Transferprotein (MTP) überträgt Triglyzeride und Cholesterinester auf das neu synthetisierte ApoB-100-Protein im endoplasmatischen Retikulum. Ohne MTP wird ApoB-100 proteolytisch abgebaut. Lomitapid hemmt MTP gezielt (Einsatz bei homozygoter FH).
Golgi-Apparat & Sekretion
Im Golgi-Apparat fusioniert das primäre VLDL-Partikel mit einem lipidreichen Tröpfchen zur reifen VLDL-Form. Der Partikel enthält außerdem ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III und ApoE. Danach Exozytose und Eintritt in die Blutbahn. Stimulation der VLDL-Sekretion durch: Insulin ↓, freie Fettsäuren ↑, Kalorienüberschuss.
VLDL-Partikel – Struktur
- Triglyzeride: ~50% des Gewichts
- Cholesterin/CE: ~22%
- Phospholipide: ~20%
- Protein (Apo): ~8% (vor allem ApoB-100)
- Dichte: <1,006 g/ml
- Durchmesser: 30–80 nm
Erhöhte VLDL-Sekretion → Hypertriglyzeridämie → erhöhtes atherosklerotisches Risiko. Jedes VLDL-Partikel enthält genau ein ApoB-100-Molekül → ApoB ist ein direktes Maß der atherogenen Partikelzahl (präziser als LDL-C bei Hypertriglyzeridämie oder metabolischem Syndrom).
VLDL → IDL (durch LPL)
LPL sitzt auf der luminalen Oberfläche der Kapillarendothelien in Fett- und Muskelgewebe. Sie wird durch ApoC-II aktiviert und durch ApoC-III gehemmt. LPL hydrolysiert die Triglyzeride im VLDL-Kern zu freien Fettsäuren (FFA) und Glycerol. Die FFA diffundieren in die umgebenden Zellen zur β-Oxidation oder Lipidspeicherung.
Beim TG-Abbau werden ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III auf HDL übertragen. Es verbleiben ApoB-100 und ApoE. Der Partikel wird kleiner und dichter → IDL (Intermediate Density Lipoprotein / VLDL-Remnant). Dichte: 1,006–1,019 g/ml.
IDL → LDL (durch HL & CETP)
Die hepatische Lipase (HL) in den Lebersinusoiden entfernt weitere Triglyzeride aus IDL. Parallel tauscht das Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) TG gegen Cholesterinester (CE) zwischen Lipoproteinen. Ergebnis: TG-armes, CE-reiches LDL. ApoE wird abgelöst, nur ApoB-100 bleibt.
~50% der IDL-Partikel werden direkt hepatisch über ApoE-vermittelte LDL-Rezeptor-Bindung aufgenommen (schnell). Die verbleibenden ~50% werden weiter zu LDL konvertiert und zirkulieren im Plasma. LDL hat eine Halbwertszeit von 2–3 Tagen.
| Partikel | Dichte (g/ml) | Ø (nm) | TG-Gehalt | Cholesterin-Gehalt | Hauptapolipoprotein | Halbwertszeit |
|---|---|---|---|---|---|---|
| VLDL | < 1,006 | 30–80 | ~50% | ~22% | ApoB-100, ApoC-I/II/III, ApoE | 1–3 Stunden |
| IDL (Remnant) | 1,006–1,019 | 25–35 | ~30% | ~35% | ApoB-100, ApoE | Minuten–Stunden |
| LDL | 1,019–1,063 | 18–25 | ~10% | ~50% | ApoB-100 (einziges Apo) | 2–3 Tage |
| HDL | 1,063–1,210 | 5–12 | ~5% | ~20% | ApoA-I, ApoA-II | ~5 Tage |
LDL-Rezeptor erkennt ApoB-100
Der transmembranäre LDL-Rezeptor (LDLR) bindet mit hoher Affinität ApoB-100 auf der LDL-Oberfläche (auch ApoE auf IDL/Chylomikronen-Remnants). Ca. 70–80% der LDL-Partikel werden über diesen Weg hepatisch eliminiert. Der Rezeptor wird durch das LDLR-Gen kodiert – Mutationen → familiäre Hypercholesterinämie.
Clathrin-vermittelte Endozytose
Der LDL-Rezeptor–LDL-Komplex wandert in Clathrin-bedeckte Gruben (coated pits) der Zellmembran. Durch Invagination entsteht ein Endosom. Im sauren Milieu (pH ~5) des frühen Endosoms trennen sich LDL und Rezeptor. Der Rezeptor wird recycliert (~100 Zyklen/Rezeptor/Tag) und kehrt zur Zelloberfläche zurück.
Intrazelluläre Cholesterinverarbeitung
Das LDL-Partikel wird im Lysosom proteolytisch und lipolytisch abgebaut. Freigesetztes Cholesterin wird verwendet für: Membransynthese · Steroidhormonsynthese · Gallensäuresynthese · Esterifikation (ACAT) zur intrazellulären Speicherung. Überschuss hemmt die HMG-CoA-Reduktase (Feedback-Hemmung) und supprimiert die LDLR-Expression.
LDLR-Expression – Feedback-Mechanismus
Intrazellulär niedriger Cholesterinspiegel → Aktivierung von SREBP-2 (Sterol Regulatory Element Binding Protein) → Hochregulation von HMG-CoA-Reduktase und LDLR. Statine hemmen HMG-CoA-Reduktase → ↓ intrazelluläres Cholesterin → ↑ LDLR-Expression → verstärkte LDL-Clearance.
LDL-Partikel variieren in Größe und Dichte. Kleine, dichte LDL-Partikel (sdLDL) entstehen verstärkt bei Hypertriglyzeridämie und metabolischem Syndrom (CETP-Aktivität ↑). sdLDL sind: leichter oxidierbar · haben niedrigere LDLR-Affinität · penetrieren Gefäßwand besser → stärker atherogen als normale LDL. Standard-LDL-C unterschätzt das Risiko bei sdLDL-Dominanz – Non-HDL-C oder ApoB sind dann bessere Biomarker.
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) ist eine Serinprotease, die hauptsächlich in Hepatozyten synthetisiert und in die Blutbahn sezerniert wird. PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor auf der Zelloberfläche. Der PCSK9-LDLR-Komplex wird internalisiert, gelangt zum Lysosom und verhindert dort das Recycling des Rezeptors – der LDLR wird lysosomal abgebaut. Ergebnis: weniger LDLR → weniger LDL-Clearance → höheres Plasma-LDL-C.
GoF-Mutationen in PCSK9 → erhöhte PCSK9-Aktivität → weniger LDLR → familiäre Hypercholesterinämie (autosomal-dominant). LoF-Mutationen → verminderter LDLR-Abbau → LDL-C dauerhaft niedrig → deutlich reduziertes KV-Risiko (Naturexperiment, das den Nutzen der LDL-Senkung bestätigt).
Monoklonale Antikörper binden zirkulierendes PCSK9 → PCSK9 kann nicht mehr an LDLR binden → mehr LDLR auf Hepatozyten → verstärkte LDL-Clearance. LDL-C-Senkung von 50–60% (additiv zu Statinen). Subkutane Injektion alle 2–4 Wochen (Alirocumab) oder alle 2 Wochen (Evolocumab). Belegt durch FOURIER- und ODYSSEY-OUTCOMES-Studien.
Small Interfering RNA (siRNA) wird in Hepatozyten aufgenommen und hemmt die PCSK9-mRNA-Translation → kaum PCSK9-Protein wird synthetisiert. Nur 2 Injektionen/Jahr erforderlich (nach Initialdosis + Monat 3, dann halbjährlich). Gleiche LDL-Senkung wie Antikörper (~50%), jedoch längere Wirkdauer durch hepatischen Akkumulationseffekt.
| PCSK9-Gen-Variante | Effekt auf PCSK9 | Effekt auf LDLR | LDL-C-Plasma | KV-Risiko |
|---|---|---|---|---|
| Gain-of-Function (GoF) Mutation | PCSK9-Aktivität ↑↑ | LDLR-Abbau ↑↑ | Stark erhöht | Sehr hoch (FH-Phänotyp) |
| Loss-of-Function (LoF) Mutation | PCSK9-Aktivität ↓↓ | LDLR-Recycling ↑↑ | Deutlich erniedrigt | Stark reduziert (−88% KHK) |
| PCSK9-Antikörper (Therapie) | PCSK9 blockiert | LDLR erhalten ↑↑ | −50 bis −60% | Signifikant gesenkt |
| Inclisiran (siRNA) | PCSK9-Synthese ↓↓ | LDLR erhalten ↑↑ | −50% | Erwartete Reduktion |
Statine
Atorvastatin, Rosuvastatin u.a.
Hemmen HMG-CoA-Reduktase (Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese). ↓ Intrazelluläres Cholesterin → ↑ SREBP-2-Aktivierung → ↑ LDLR-Expression. Doppelter Effekt: weniger Cholesterin + mehr Rezeptoren.
Bempedoinsäure
Nexletol®
Prodrug → aktiviert nur in der Leber. Hemmt ATP-Citrat-Lyase (ACLY), das Acetyl-CoA für die Cholesterinsynthese bereitstellt. Aktivierung erfordert ACSVL1-Enzym, das im Muskel fehlt → kein Myopathierisiko. ↑ LDLR via SREBP-2.
Ezetimib
Ezetrol®
Hemmt NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) im Enterozyten → ↓ intestinale Cholesterinresorption (~50% weniger). Dadurch ↓ Cholesterinzufuhr zur Leber → ↑ LDLR-Expression (kompensatorisch). Kein Effekt auf TG. Synergistisch mit Statinen.
PCSK9-Inhibitoren
Alirocumab, Evolocumab, Inclisiran
Blockieren freies PCSK9 (Antikörper) oder supprimieren PCSK9-Synthese (siRNA) → mehr LDLR recycliert → massive LDL-Clearance. Wirken unabhängig von intrazellulären Synthesewegen. Auch bei Statinunverträglichkeit effektiv.
| Substanz | Zielstruktur | Locus | LDLR-Effekt | LDL-C-Senkung | TG-Effekt |
|---|---|---|---|---|---|
| Statin | HMG-CoA-Reduktase | Hepatozyt (Cytosol) | ↑↑ LDLR-Expression (SREBP-2) | 20–50% | ↓ leicht |
| Ezetimib | NPC1L1 | Enterozyten-Bürstensaum | ↑ LDLR (kompensatorisch) | 15–22% | neutral |
| Bempedoinsäure | ATP-Citrat-Lyase | Hepatozyt (nur Leber) | ↑ LDLR (SREBP-2) | 15–36% | ↓ leicht |
| PCSK9-AK | PCSK9-Protein (extrazellulär) | Plasma / Hepatozytenoberfläche | ↑↑↑ LDLR-Recycling | 50–60% | ↓ leicht |
| Inclisiran | PCSK9-mRNA | Hepatozyt (Ribosom) | ↑↑↑ LDLR-Recycling | ~50% | ↓ leicht |
| Lomitapid | MTP | Hepatozyt (ER) | Unabhängig von LDLR | ~50% | ↓↓ |
| Evinacumab | ANGPTL3 | Endothel (LPL-/EL-Aktivierung) | Unabhängig von LDLR | >40% | ↓↓↓ |
| Fibrate | PPARα | Hepatozyt/Muskel (nuclear) | ↑ LDLR leicht | 5–15% | ↓↓ (20–50%) |
| Apolipoprotein | Hauptvorkommen | Funktion | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| ApoB-100 | VLDL IDL LDL | Strukturprotein; einziger Ligand für LDLR; ein Molekül pro Partikel (unverzweigt) | Direktes Maß atherogener Partikelzahl; ApoB >1,2 g/l → Risikofaktor |
| ApoB-48 | Chylomikronen (intestinal) | Strukturprotein der Chylomikronen; kein LDLR-Ligand | Exogener Transportweg; genetisch: APOB-Mutation → FH |
| ApoC-I | VLDL, HDL | Hemmt CETP; moduliert LDLR-Bindung | Akkumulation bei Dysbetalipoproteinämie |
| ApoC-II | VLDL, Chylomikronen | Obligater Aktivator der LPL | ApoC-II-Mangel → schwere Hypertriglyzeridämie, Pankreatitis |
| ApoC-III | VLDL, HDL | Hemmt LPL; hemmt hepatische Remnant-Aufnahme | ↑ ApoC-III → Hypertriglyzeridämie; Zielstruktur von Volanesorsen (ASO) |
| ApoE | VLDL, IDL, HDL, Chylomikronen-Remnants | Ligand für LDLR und LRP1; vermittelt Remnant-Clearance | ApoE2/2-Genotyp → Dysbetalipoproteinämie (Typ III); ApoE4 → Alzheimer-Risiko |
| ApoA-I | HDL | Strukturprotein; Aktiviert LCAT; fördert reversen Cholesterintransport | ↑ ApoA-I → protektiv; niedrige Spiegel → HDL-Mangel |
| Apo(a) | Lp(a) | Kovalent an ApoB-100 gebunden; hemmt Fibrinolyse (tPA-Kompetition) | Lp(a) >60 mg/dl → unabh. atherothrombotischer Risikofaktor; genetisch determiniert |
Familiäre Hypercholesterinämie (FH)
- HeFH: 1:200–300; LDL-C meist 190–500 mg/dl
- HoFH: 1:300.000; LDL-C >500 mg/dl; KHK im Kindesalter möglich
- Defekte Gene: LDLR (häufigste), APOB, PCSK9 (GoF)
- Pathomechanismus: Verminderte oder fehlende LDLR-Funktion → LDL akkumuliert
- DLCN-Score zur klinischen Diagnose; genetische Bestätigung empfohlen
Autosomal-rezessive Hypercholesterinämie (ARH)
- Gen: LDLRAP1 (LDL-Rezeptor-Adapter-Protein)
- Klinisch ähnlich HoFH, aber milder
- Pathomechanismus: Gestörte Clathrin-vermittelte Internalisierung des LDLR
- Behandlung wie FH; PCSK9-I oft wirksam (da LDLR strukturell intakt)
Dysbetalipoproteinämie (Typ III)
- ApoE2/E2-Genotyp (homozygot) + metabolischer Trigger
- IDL/VLDL-Akkumulation (Remnant-Partikel werden nicht cleariert)
- LDL-C und TG beide erhöht; Xanthome (Handlinien)
- Diagnose: Ultrazentrifuge, ApoE-Genotypisierung
Familiäres Chylomikronämiesyndrom (FCS)
- Defekte Gene: LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1
- Fehlendes LPL-Signal → keine TG-Hydrolyse → massive HTG (>1000 mg/dl)
- Rezidivierende Pankreatitiden sind Hauptkomplikation
- Therapie: Volanesorsen (ApoC3-ASO) – erste wirksame pharmakol. Option
ANGPTL3 (Angiopoietin-like Protein 3) und ANGPTL8 hemmen gemeinsam LPL und endotheliale Lipase. Der ANGPTL3-Antikörper Evinacumab erhöht dadurch die LPL-Aktivität → VLDL wird effizienter zu kleineren Remnants abgebaut, die rasch von der Leber aufgenommen werden, ohne zu LDL umgewandelt zu werden. Entscheidend: dieser Weg ist LDL-Rezeptor-unabhängig → auch bei homozygoter FH wirksam. LDL-C-Senkung >40–50%, zudem deutliche TG-Senkung. Zulassung für HoFH.