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100% Ghrelin Magenfundus · präprandial Hunger-Hormon ↑ nüchtern GHS-R1a auf AgRP-Neuronen Leptin Fettgewebe · proportional Langsames Adipostatsignal LepRb → JAK2 → STAT3 GLP-1 Agonisten Semaglutid · Tirzepatid GLP-1R+ POMC-Subpopulation Umgeht SOCS3-Block + + + NUCLEUS ARCUATUS · HYPOTHALAMUS AgRP / NPY-Neurone Orexigene Hungerneurone AgRP · NPY · GABA ↑ Nahrungsaufnahme ↑ · EV ↓ POMC-Neurone Anorexigene Sättigungsneurone α-MSH → MC4R (PVN) Sättigung ↑ · Energieverbrauch ↑ GABA − Insulin Pankreas · ZNS-Rezeptor (Brüning 2000) Brüning 2024: PNOC/NPY-Subgruppe mit Leptinrezeptor → 10 % steuern Adipositas-Risiko Solheim et al., Nature 2024 · MPI Stoffwechselforschung Köln Hunger ↑ ↓ Energieverbrauch ↓ systemische Insulinsensitivität AgRP · NPY · GABA-Achse Sättigung ↑ ↑ Energieverbrauch α-MSH → MC4R → PVN GLP-1-Agonisten wirken hier Ghrelin ↑ Hunger · Leptin ↓ Hunger · GLP-1 umgeht Leptinresistenz via SOCS3-unabhängigem Weg Brüning & Fenselau, Science 381 · 2023 · Jais & Brüning, Endocr Rev 2022
100% SCHRITT 1 — ENTZÜNDUNGSKASKADE Jais & Brüning, J Clin Invest 127 · 2017 Ges. Fettsäuren (HFD)TLR4-Aktivierung via MyD88 IKKβ / NF-κBNeuroinflammation ↑ · Proinflamm. Gene SOCS3 ↑↑Leptin-Signalweg blockiertJAK2 gehemmt → STAT3 ✗ Resultat: Leptinresistenz JAK2 blockiert → STAT3 nicht phosphoryliert → POMC nicht aktiviert → AgRP nicht gehemmt → AgRP dauerhaft aktiv → Persistente Hyperphagie Leptinspiegel ↑↑ (paradox) · Leptinsubstitution wirkungslos Therapieziel: SOCS3-Inhibition · Socs3+/− Mäuse leptin-sensitiver
100% SCHRITT 2 — AMPLIFIKATION Jais & Brüning, J Clin Invest 2017 · Endocr Rev 2022 IKKβ / NF-κB ↑ (aus Schritt 1) MikrogliaReactive GliosisTNF-α · IL-6 · IL-1β ↑ ER-Stress / UPRFehlgefaltete ProteineSOCS3-Expression ↑ Rückkopplung SCHRITT 3 — SELBSTVERSTÄRKUNGSKREISLAUF Adipositas perpetuiert sich selbst Mehr Fettmasse → mehr Leptin → mehr SOCS3 → AgRP dauerhaft aktiv → mehr Nahrungsaufnahme → noch mehr Fettmasse Entzündung beginnt 1–3 Tage nach HFD-Beginn, vor Gewichtszunahme Therapeutische Ansatzpunkte • SOCS3-Inhibition (Socs3+/− → mehr Leptin-Sensitivität) • MyD88-Blockade im ZNS (schützt vor HFD-Adipositas) • IKKβ/NF-κB-Hemmung im Hypothalamus • Omega-3-Fettsäuren (stellen Leptinsensitivität wieder her) • GLP-1-Agonisten (umgehen SOCS3 via GLP-1R-POMC + direkte AgRP-Hemmung) Schlüsselpublikationen Jais & Brüning (2017) J Clin Invest · (2022) Endocr Rev · Howard et al. (2004) Nat Med
Aktivierung
Hemmung
GABA
GLP-1

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Brüning et al. Science 289 · 2000
Jais & Brüning J Clin Invest · 2017
Jais & Brüning Endocr Rev · 2022
Tadross et al. Nature · 2025
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