YearsALE

1 · Überblick

Multiresistente Erreger (MRE) zählen laut WHO zu den zehn größten globalen Gesundheitsbedrohungen. Für 2021 wurden weltweit ca. 4,7 Mio. Todesfälle mit bakterieller AMR assoziiert, davon 1,14 Mio. direkt durch MRE.

Gramnegativ – Haupttreiber
Carbapenem-Resistenz (weltweit am schnellsten zunehmende Resistenz aller Antibiotikaklassen)

Grampositiv – Haupttreiber
MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus) & VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken)

Leitsatz: „So schmal wie möglich, so breit wie nötig!" — gilt sowohl für kalkulierte als auch gezielte Antibiotikatherapie. Jeder Antibiotikaeinsatz erzeugt Selektionsdruck auf die gesamte mikrobielle Gemeinschaft (Public-Health-Problem).

Wichtige Definitionen

Begriff	Definition
CRE	Carbapenem-resistente Enterobacterales: phänotypische Resistenz gegen Gruppe-1-Carbapeneme (Imipenem, Meropenem) oder Nachweis einer Carbapenemase
DTR-PA	„Difficult-to-treat resistance" – Pseudomonas aeruginosa, nicht empfindlich gegen: Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Aztreonam, Meropenem, Imipenem, Ciprofloxacin und Levofloxacin (ersetzt alten MRGN-Begriff)
MRSA	Bereits alleinige Methicillin-Resistenz genügt zur Klassifikation als multiresistent
VRE	Fast ausschließlich Enterococcus faecium; Vancomycin-Resistenz durch Gen vanA (auch gegen Teicoplanin/Dalbavancin) oder vanB (Teicoplanin/Dalbavancin oft noch wirksam)

Hinweis: Die deutschen krankenhaushygienischen Begriffe „3MRGN"/„4MRGN" werden in der aktuellen Leitlinie nicht mehr verwendet.

2 · Resistenzmechanismen

Die vier grundlegenden Strategien

🧪 Enzymatische Inaktivierung
z.B. β-Laktamasen

🚪 Verminderte Aufnahme
Porinverlust/-modifikation

🎯 Zielstruktur-Veränderung
z.B. PBP2a bei MRSA

↩️ Verstärkter Efflux
Effluxpumpen

Entstehung: chromosomale Mutation oder Erwerb mobiler genetischer Elemente (Plasmide) — oft mit mehreren Resistenzgenen gleichzeitig.

Bildliche Darstellung: Bakterielle Resistenzmechanismen gegen β-Laktame

Schematische Übersicht: Efflux, Porinmodifikation, PBP-Modifikation und enzymatischer Abbau als Hauptmechanismen bakterieller β-Laktam-Resistenz.

Klassifikation der β-Laktamasen (Ambler)

β-Laktamasen

Serin-β-Laktamasen (SBL)

Metallo-β-Laktamasen (MBL)

Ambler-A
ESBL, Carbapenemasen (v.a. KPC)

Ambler-C
AmpC

Ambler-D
Carbapenemasen (OXA-48, OXA-23)

Ambler-B
Carbapenemasen (NDM, VIM, IMP)

Typ	Spaltet
Schmalspektrum-β-Laktamasen	Penicilline
ESBL (Extended-spectrum)	Penicilline + Cephalosporine
AmpC	Penicilline, meist Cephalosporine, meist Carbapeneme
Carbapenemasen	Carbapeneme, Penicilline, meist Cephalosporine

Cave: Ein Bakterium kann parallel mehrere β-Laktamasen bilden — Carbapenemase- und nicht-Carbapenemase-vermittelte Mechanismen können gleichzeitig vorliegen. Molekularer Nachweis allein reicht daher nicht; phänotypische Resistenztestung ist obligat.

Grampositive Erreger: MRSA & VRE

Erreger	Mechanismus
MRSA	mobiles genetisches Element SCCmec trägt mecA/mecC → zusätzliches PBP2a → Resistenz gegen Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, BLI-Kombinationen (Ausnahme: Gruppe-5-Cephalosporine Ceftobiprol/Ceftarolin)
VRE	vanA (Resistenz auch gg. Teicoplanin/Dalbavancin) oder vanB (Teicoplanin/Dalbavancin oft erhalten) → Zellwandumbau, Vancomycin bindet nicht mehr
Linezolid-Resistenz (Enterokokken)	Punktmutationen 23S-rDNA, ribosomale Proteinmutationen, transferable Resistenzgene — Trend rapide steigend (2017: 8,1% → 2022: 31,25% LRE)

Epidemiologische Trends (Deutschland)

Enterobacterales: OXA-48 weiterhin häufigste Carbapenemase; NDM-1 seit 2022 häufigste MBL; Kombination NDM-1 + OXA-48 nimmt zu
P. aeruginosa: Carbapenem-Resistenz meist nicht durch Carbapenemase (häufigste Ursache: Porinverlust + chromosomale AmpC); wenn Carbapenemase vorliegt, meist VIM-2
A. baumannii: Carbapenem-Resistenz meist durch Carbapenemase, in Deutschland dominieren OXA-23/OXA-72
MRSA: Plateau seit 2020 bei ca. 1100 invasiven Fällen/Jahr (Inzidenz 1,3/100.000)
VRE: Vancomycin-Resistenz aktuell ca. 20% (D über EU-Mittel 17,2%); Linezolid-Resistenz steigt rapide

Klinischer Kontext: Ein Zusammenhang zwischen MBL-Nachweis (v.a. NDM) und vorherigem Krankenhausaufenthalt in der Ukraine wurde beschrieben — Behandlung von Kriegsverletzten seit 2022 als mitursächlich für den Eintrag von Carbapenemase-Bildnern nach Deutschland.

2b · Wirkmechanismus der Carbapeneme im Detail

Grundprinzip: Hemmung der Zellwandsynthese

Carbapeneme binden kovalent an penicillinbindende Proteine (PBP) — Transpeptidasen, die die Peptidoglykanschichten der Zellwand quervernetzen. Der β-Laktamring ahmt das natürliche Substrat (D-Ala-D-Ala) nach; die PBP bindet das Antibiotikum irreversibel, die Quervernetzung stoppt → osmotische Instabilität → Bakteriolyse.

Carbapeneme binden dabei an mehrere PBP-Typen gleichzeitig (v.a. PBP1a/1b, PBP2) → besonders schnelle bakterizide Wirkung.

Strukturvergleich: Warum sind Carbapeneme β-Laktamase-stabiler?

Vereinfachtes Schema — entscheidend ist die räumliche Ausrichtung (trans) der Hydroxyethyl-Seitenkette an C6, die den meisten Serin-β-Laktamasen (Penicillinasen, ESBL, AmpC) den hydrolytischen Angriff erschwert.

Warum wirken echte Carbapenemasen trotzdem?

Typ	Mechanismus der Hydrolyse	Beispiele
Serin-Carbapenemasen	Aktives-Zentrum-Serin greift den β-Laktamring trotz sterischer Hinderung an — aktives Zentrum ist strukturell angepasst	KPC (Ambler A), OXA-48 (Ambler D)
Metallo-β-Laktamasen (MBL)	Zink-Ionen im aktiven Zentrum aktivieren ein Wassermolekül, das den Ring hydrolysiert — mechanistisch grundverschieden von Serin-Enzymen	NDM, VIM, IMP (Ambler B)

Cave: Da MBL einen komplett anderen katalytischen Mechanismus nutzen, sind sie unempfindlich gegenüber klassischen β-Laktamase-Inhibitoren wie Avibactam, Vaborbactam oder Relebactam — diese hemmen nur Serin-Enzyme. Deshalb versagen Ceftazidim-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam etc. bei MBL-Bildnern.

Sonderfall MRSA: Warum Carbapeneme hier trotzdem nicht wirken

Bei MRSA liegt das Problem nicht an einer Hydrolyse. Das zusätzliche PBP2a (codiert durch mecA/mecC) hat eine so geringe Bindungsaffinität für alle β-Laktame, dass selbst strukturell stabile Carbapeneme kaum binden können. Die Zellwandsynthese läuft über dieses alternative PBP einfach weiter — das Antibiotikum bleibt chemisch intakt, aber klinisch wirkungslos.

3 · Diagnostik

Grundprinzip

Mikrobiologische State-of-the-Art-Diagnostik = Voraussetzung für gezielte Therapie: sicherer/schneller Erregernachweis + Identifizierung + Resistenzbestimmung (kulturbasiert und molekular).

Grenzwerte nach EUCAST/NAK: S (empfindlich) · I (empfindlich bei erhöhter Exposition) · R (resistent)

Vorgehen bei schweren gramnegativen MRE-Infektionen

Schwere Infektion durch gramnegative Bakterien (V.a. MRE)

↓

Mind. Nachweis/Ausschluss einer MBL — idealerweise vollständige Bestimmung des Resistenzmechanismus (molekulargenetisch, schnell)

↓

Ergänzend: phänotypisches Antibiogramm (auch bei bekanntem Resistenzgen unverzichtbar)

Merke: Kenntnis des molekularen Resistenzmechanismus ist v.a. in der frühen Therapiephase entscheidend, wenn das phänotypische Ergebnis noch nicht vorliegt — kann das Mortalitätsrisiko senken.

Wann Erregerdiagnostik anstreben?

Leichtere HNO-/Atemwegsinfektionen: i.d.R. nur bei Therapieversagen der kalkulierten Initialtherapie
Schwere Infektionen: primär indiziert, wenn Ergebnis eine relevante Deeskalation ermöglicht (z.B. V.a. P. aeruginosa/S. aureus bei Ohrmuschelperichondritis)
Immunsupprimierte Patienten: großzügiger anstreben (häufiger ungewöhnliche Erreger)
Punktat/Biopsie ist einem Abstrich vorzuziehen, wenn möglich

4 · Therapie – gramnegative MRE

Wirkspektrum neuer Antiinfektiva (Übersicht)

Substanz	ESBL-EB	AmpC-EB	Ambler-A (KPC)	MBL (NDM,VIM,IMP)	Ambler-D (OXA-48)	DTR-PA	CR-A.baumannii
Ceftolozan-Tazobactam	aktiv	variabel	n.e.	n.e.	n.e.	variabel	n.e.
Ceftazidim-Avibactam	aktiv	aktiv	aktiv	n.e.	aktiv	variabel	n.e.
Meropenem-Vaborbactam	aktiv	aktiv	aktiv	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.
Imipenem-Relebactam	aktiv	aktiv	aktiv	n.e.	n.e.	variabel	n.e.
Cefiderocol	aktiv	aktiv	variabel	variabel	variabel	variabel	variabel
Ceftazidim-Avibactam + Aztreonam	aktiv	aktiv	aktiv	aktiv	aktiv	variabel	n.e.
Aztreonam-Avibactam	aktiv	aktiv	aktiv	aktiv	aktiv	variabel	n.e.
Cefepim-Enmetazobactam	aktiv	aktiv	n.e.	n.e.	variabel	variabel	n.e.
Sulbactam-Durlobactam	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	variabel*
Eravacyclin	aktiv	aktiv	variabel	variabel	variabel	n.e.	variabel

aktiv = zuverlässig wirksam, leitlinienempfohlen variabel = ggf. wirksam bei nachgewiesener Empfindlichkeit n.e. = nicht empfohlen

* nicht wirksam bei MBL. EB = Enterobacterales.

Enterobacterales – Therapie nach Resistenzmechanismus

Mechanismus	1. Wahl	Alternativen (wenn sensibel)
ESBL (Ambler A)	Carbapeneme oder Cefepim-Enmetazobactam	Cipro-/Levofloxacin, Piperacillin-Tazobactam hochdosiert, Cotrimoxazol (oral)
AmpC (Ambler C) z.B. E. cloacae, K. aerogenes, C. freundii	Carbapeneme (bevorzugt Meropenem) oder Cefepim	Cipro-/Levofloxacin, Cotrimoxazol (oral)
OXA-48 (Ambler D)	Ceftazidim-Avibactam	Cefiderocol, Cipro-/Levofloxacin, Cefepim-Enmetazobactam
KPC (Ambler A)	Ceftazidim-Avibactam / Meropenem-Vaborbactam / Imipenem-Relebactam	Cefiderocol, Cipro-/Levofloxacin
MBL (Ambler B)	Aztreonam-Avibactam oder Cefiderocol	Cipro-/Levofloxacin

Cave: Kombinationstherapien (Carbapenem + Colistin/Aminoglykosid/Tigecyclin) bei CRE werden nicht mehr empfohlen — kein Wirksamkeitsvorteil, aber erhöhtes Nebenwirkungsrisiko.

Warum Carbapeneme trotz AmpC wirken: AmpC-Enzyme hydrolysieren Penicilline und Cephalosporine zuverlässig, Carbapeneme jedoch nicht (oder nur unzureichend). Genau deshalb sind Carbapeneme bei AmpC-Bildnern therapeutisch wirksam und werden empfohlen — anders als bei echten Carbapenemasen (Ambler A/B/D), die Carbapeneme direkt spalten. Eine relevante Carbapenem-Resistenz bei AmpC-Bildnern entsteht meist erst durch einen zusätzlichen Mechanismus wie Porinverlust.

DTR-Pseudomonas aeruginosa – Algorithmus

Kritisch kranker Patient mit DTR-PA

↓

Nachweis von MBL-Resistenzdeterminanten? (VIM, IMP, NDM, GIM, SPM, SIM)

Ja → Cefiderocol
bei Resistenz: Aztreonam/Avibactam

Nein → Ceftolozan/Tazobactam
Alternative: Imipenem/Relebactam, Ceftazidim/Avibactam

Acinetobacter baumannii (CRAB)

Cefiderocol bei nachgewiesener Sensibilität (Therapie der Wahl laut S3-Leitlinie)
Alternative: Sulbactam-Durlobactam + Carbapenem (in D bisher keine Zulassung)
Falls nicht möglich: Sulbactam (9 g/Tag) + Levofloxacin/Tigecyclin/Colistin je nach Empfindlichkeit
Letzte Option: Cotrimoxazol-Monotherapie

5 · Therapie – grampositive MRE

MRSA nach Infektionsfokus

Fokus	1. Wahl	Alternative
BSI ohne Endokarditis	Vancomycin oder Daptomycin (8–10 mg/kg)	Teicoplanin, Linezolid, Ceftobiprol
Endokarditis	Vancomycin oder Daptomycin	+ Fosfomycin/Rifampicin bei Prothesenklappe
Pneumonie	Linezolid	Vancomycin — Daptomycin kontraindiziert!
Knochen-/Gelenkinfektion	Vancomycin, Daptomycin, Linezolid	+ Fosfomycin/Rifampicin bei Fremdmaterial
Meningitis	Linezolid ± Fosfomycin/Rifampicin	Vancomycin ± Fosfomycin/Rifampicin
Komplizierte Haut-/Weichgewebe-Inf.	Daptomycin, Linezolid	Vancomycin/Teicoplanin + Rifampicin/Fosfomycin; Tedizolid, Ceftarolin/-biprol

Cave: Daptomycin wird durch pulmonalen Surfactant inaktiviert → nie bei Pneumonie einsetzen!

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)

BSI: Linezolid (initial i.v.) oder Daptomycin hochdosiert (10–12 mg/kg/Tag) — Daptomycin nicht bei MHK >2 mg/l
Intraabdominelle Infektion: Tigecyclin, Eravacyclin oder Linezolid (+ Partner)
Nachweis aus Atemwegen/Urin i.d.R. Kolonisation, nicht therapiepflichtig
Cave: Tigecyclin/Eravacyclin nicht bei BSI (unzureichende Wirkspiegel im Blut)
Cave: steigende Linezolid-Resistenz (>24%) und mehr Thrombozytopenien unter Linezolid berücksichtigen

Reserveantibiotika – Rahmenbedingungen (G-BA)

Voraussetzungen für den Einsatz:

Vorliegen eines Antibiogramms
Rücksprache mit Infektiologie/Mikrobiologie (4-Augen-Prinzip)
Einbettung in ein hausinternes Antibiotic-Stewardship (ABS)-Programm
Kalkulierte Therapie ohne Erregernachweis nur in begründeten Ausnahmefällen